Dzieci cierpią z powodu braku zatwierdzonych leków, ale badania na nieletnich w dalszym ciągu stwarzają wiele wyzwań.
Segolene Gaillard, liderka projektu klinicznego w Lyonie we Francji, wyjaśnia, że nie wszyscy rozumieją badania medyczne.
„Kiedy mówię ludziom, czym się zajmuję, niektórzy mówią: «Naprawdę? Prowadzisz badania kliniczne z dziećmi? To nieetyczne. Mówię im, że jeszcze bardziej nieetyczne byłoby przepisywanie leku dziecku, nie wiedząc, czy jest on naprawdę skuteczny i bezpieczny”.
Od 2007 roku pani Gaillard pomaga lekarzom w organizacji badań z udziałem nieletnich, których celem jest lepsze dostosowanie badań klinicznych do potrzeb dzieci.
Mając to na uwadze, koordynuje ogólnokrajowy projekt „Kids France” w ramach Hospices Civils de Lyon, inicjatywy skupiającej młodych ludzi w celu omówienia i przeglądu projektów badawczych z zakresu pediatrii.
„Jeśli mamy przeprowadzić wysokiej jakości i wykonalne badania kliniczne z udziałem dzieci, należy zapytać młodych ludzi i dzieci, czego potrzebują i chcą” – mówi.
„Często robimy to dla dorosłych, ale nie robiliśmy tego wystarczająco dużo dla dzieci”.
Uparty problem
Według raportu opublikowanego przez Komisję Europejską na początku tego roku potrzeby medyczne dzieci nie są „wystarczająco zaspokajane”, ponieważ opracowuje się zbyt mało terapii dla populacji pediatrycznej.
Chociaż może to być tragiczne stwierdzenie, eksperci twierdzą, że nie jest to stwierdzenie nowe ani nieoczekiwane.
Od przełomu wieków UE pracuje nad inicjatywami mającymi na celu pobudzenie badań nad terapiami dla dzieci.
Ta dziedzina medycyny nie była zazwyczaj priorytetem dla firm farmaceutycznych, chociaż w ciągu ostatnich dwudziestu lat poczyniono pewne postępy.
Częściowo dzięki prawodawstwu UE liczba pediatrycznych badań klinicznych w europejskiej bazie danych EudraCT wzrosła o 50% w latach 2007–2016, z 8,25% do 12,4%.
Jednym z kluczowych punktów zwrotnych był rok 2006, kiedy wprowadzono plany badań pediatrycznych (PIP).
W uproszczeniu PIP to zarys sposobu testowania leku na dzieciach. Przed wprowadzeniem na rynek leku dla dorosłych firmy muszą teraz przedstawić jeden z tych planów i uzyskać jego zatwierdzenie.
Można zrobić wyjątek, jeśli wiadomo, że nowy produkt nie przynosi korzyści pediatrycznych w przypadku docelowej choroby.
Jednak choć zasada ta ma na celu wspieranie postępu w medycynie dziecięcej, nie zawsze działa sprawnie, ponieważ czasami plany są składane, a następnie odkładane na kilka lat.
Obecnie 86% PIP obejmuje odroczenie, co oznacza, że zakończenie tych badań może zostać opóźnione do czasu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nowych terapii.
Europejska Agencja Leków (EMA) oszacowała niedawno, że średni oczekiwany czas trwania PIP wynosił 9,18 lat.
Problemem jest nie tylko ukończenie prób, ale przede wszystkim złożenie PIP-ów.
UE wymaga, aby firmy farmaceutyczne złożyły PIP – czyli wniosek o zwolnienie – nie później niż po ukończeniu tzw. badania PK z udziałem osób dorosłych.
Test PK sprawdza, jak organizm osoby dorosłej wpłynie na nowy lek.
Jednak pomimo tego wymogu EMA opublikowała w 2021 r. raport, z którego wynika, że wiele PIP i zwolnień nie zostało złożonych w terminie.
Co więcej, UE jest zaniepokojona faktem, że w nieodpowiednich przypadkach przyznawane są zwolnienia.
Obecnie firma nie ma obowiązku składania PIP, jeśli produkuje lek mający leczyć chorobę, która nie występuje u dzieci.
Jednak fakt, że leku nie można stosować w ten sam sposób, nie oznacza, że nie będzie skuteczny w leczeniu podobnych chorób, które występują w populacji pediatrycznej.
Z danych EMA wynika, że w ciągu ostatnich pięciu lat 60% wniosków o nowe leki było objętych obowiązkiem przeprowadzenia PIP, a 40% było zwolnionych.
Etyka zgody i zgody
Finansowanie leków dla dzieci wydaje się celem dość niekontrowersyjnym, ale postępy w dalszym ciągu utrudniają przeszkody praktyczne i etyczne.
„W latach 70. pojawiały się głosy, że w ogóle nie należy przeprowadzać żadnych badań klinicznych na dzieciach” – wyjaśnia Marcin Waligóra, profesor i prodziekan Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Polsce.
„Zasadniczo dlatego, że dzieci nie są w stanie wyrazić świadomej zgody (według niektórych etyków), w jakiś sposób wykorzystalibyśmy je w badaniach klinicznych” – mówi.
Z biegiem czasu środowisko medyczne przyzwyczaiło się do testów klinicznych z udziałem nieletnich, ponieważ ostatecznie brak testów oznacza brak bezpiecznych metod leczenia.
Nie oznacza to jednak, że zgoda nie jest nadal drażliwą kwestią.
Przed zapisaniem się do badania medycznego dorośli uczestnicy muszą potwierdzić, że akceptują potencjalne ryzyko związane z badaniem, po otrzymaniu wszystkich odpowiednich informacji.
W przypadku dzieci staje się to trudniejsze, ponieważ trudniej jest ustalić, czy dziecko w pełni rozumie swoją decyzję.
Co więcej, niektóre badania przeprowadza się na niemowlętach, które nadal nie posługują się językiem werbalnym, co oznacza, że nie mogą one wyrazić swojej opinii.
W różnych krajach obowiązują różne progi wiekowe zgody lekarskiej, jednak w Polsce, gdzie mieszka Marcin Waligóra, ustawowy wiek wynosi 13 lat.
Dopóki nieletni nie ukończą 18. roku życia, na wzięcie udziału w rozprawie nadal muszą posiadać zgodę rodzica lub opiekuna, niemniej jednak polskie prawo uznaje zdolność nastolatka do wyrażenia zgody.
Przed tym wiekiem profesor Waligóra wskazuje na pozaprawne pojęcie zwane „zgodą”, czasami nazywaną „opinią”.
Mówi, że nawet jeśli nieletni jest za młody, aby w pełni zrozumieć przebieg badania, badacze powinni „jak najszybciej włączyć dziecko w proces decyzyjny”. Aby tego dokonać, muszą zastanowić się, jak najlepiej wyjaśnić swoją pracę i jak zaprojektować badania w sposób przyjazny dzieciom.
Należy również zauważyć, że większość dzieci biorących udział w badaniach klinicznych cierpi już na poważną chorobę, zwłaszcza jeśli badanie uznano za niebezpieczne.
Na przykład w testowaniu terapii przeciwnowotworowych prawie zawsze biorą udział nieletni, ponieważ wyczerpali inne możliwości medyczne, w związku z czym potencjalne korzyści z badania przewyższają ryzyko.
A co z finansowaniem?
Oprócz barier etycznych istnieje również inny praktyczny powód, dla którego dzieci nie zawsze otrzymują potrzebne leczenie.
Jeśli przyjrzymy się lekom, które były szeroko badane na nieletnich, takim jak szczepionki czy leki na kaszel, zobaczymy, że są to produkty przeznaczone dla dużego rynku docelowego.
To powiedziawszy, większość poważnych chorób dotykających dzieci to choroby rzadkie, co oznacza, że inwestowanie w metody leczenia tych schorzeń nie jest opłacalne finansowo dla firm.
Staje się to szczególnie jasne, gdy weźmiemy pod uwagę, że badania z udziałem dzieci kosztują od dwóch do pięciu razy więcej na pacjenta niż badania z udziałem dorosłych.
Już w 1999 r. UE próbowała stawić czoła temu problemowi, oferując 10-letnią wyłączność rynkową na leki stosowane w leczeniu poważnych, choć rzadkich schorzeń.
Mówiąc najprościej, oznacza to, że podobne leki stosowane w tej samej chorobie nie mogą zostać wprowadzone do obrotu przed upływem dziesięciu lat.
Chociaż inicjatywa ta przyniosła pozytywne skutki, UE przyznała, że badania z udziałem dzieci nadal są spychane na dalszy plan.
„Tam, gdzie potrzeby dorosłych lub oczekiwania rynku pokrywają się z potrzebami pediatrii, dzieci odniosą bezpośrednie korzyści” – stwierdziła Komisja Europejska w raporcie.
Ryzykowne dla pacjentów i lekarzy
Omawiając znaczenie pediatrycznych badań klinicznych, często można usłyszeć sformułowanie: „Dzieci to nie tylko mali dorośli”.
To wezwanie do przeprowadzenia większej liczby badań przypomina nam, że choć lekarze mogą wykorzystywać badania dorosłych, aby przewidzieć wpływ leku na dziecko, nie jest to niezawodny przepis.
Brak testów na dzieciach oznacza, że w przypadku wielu terapii nie podano wskazówek dotyczących dawkowania u nieletnich, nawet jeśli niepotwierdzone dowody sugerują, że są one skuteczne.
Doprowadziło to do rozpowszechnienia się tzw. recept „off-label”, czyli sytuacji, gdy lekarz przepisuje lek w sposób nieoficjalny lub niezatwierdzony.
Dr Christoph Male, konsultant w dziedzinie kardiologii dziecięcej i profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu, przedstawia potencjalne zagrożenia związane z przepisywaniem leków poza wskazaniami rejestracyjnymi.
„Brak odpowiednich informacji na temat leków stosowanych u dzieci jest zdecydowanie wyzwaniem i ryzykowną sytuacją” – mówi. „Zdecydowanie ryzykowne dla naszych pacjentów, ale także dla nas, jako profesjonalistów”.
Chociaż lekarze mogą obliczyć dawkowanie na podstawie masy ciała i wieku małego pacjenta, organizmy dzieci nie zachowują się tak samo, jak organizmy dorosłych.
Co najważniejsze, dziecko będzie metabolizować lek w zupełnie inny sposób niż osoba dorosła, a lekarze muszą także wziąć pod uwagę różnice w szybkości wydalania, przepuszczalności jelit oraz dystrybucji tłuszczu i wody.
Doktor Male wyjaśnia, że wraz z innymi lekarzami w Austrii pracuje nad bazą danych, która pomoże lekarzom bezpiecznie przepisywać leki.
„Prowadzimy receptę pediatryczną, w której gromadzone są wszystkie dostępne informacje” – mówi.
„Większości z nich nie ma w żadnej licencji, ponieważ leki te nie są dopuszczone do stosowania u dzieci, a są stosowane przez pediatrów od wielu lat. (…) Istnieją długoterminowe doświadczenia, ale niekoniecznie są one nigdzie gromadzone w sposób systematyczny.”
Co dalej?
Opierając się na środkach wprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku, UE planuje obecnie przegląd swojego prawodawstwa farmaceutycznego.
Chociaż w badaniach pediatrycznych poczyniono postępy, potrzebne są długoterminowe rozwiązania, aby uporać się z uporczywymi problemami.
Wracając do deski kreślarskiej, Komisja Europejska (KE) chce promować innowacje poprzez uproszczenie procesu PIP i zwiększenie wsparcia naukowego udzielanego firmom działającym na rzecz zaspokojenia potrzeb pediatrycznych.
Unijne zmiany są wciąż finalizowane, ale KE zasugerowała także zmianę systemu SPC (dodatkowych świadectw ochronnych).
SPC, których nie należy mylić z „podsumowaniem cech produktu”, dają firmom farmaceutycznym prawo do przedłużenia wyłączności patentowej na nowe leki, co oznacza, że produkty konkurencji nie mogą tak szybko wejść na rynek.
Co ciekawe, UE zbadała w tym przypadku dwa różne podejścia.
Z jednej strony blok zaproponował rozszerzenie praw wyłączności rynkowej na produkty odpowiadające niezaspokojonym potrzebom medycznym.
Stanowiłoby to dodatkową zachętę dla przedsiębiorstw do opracowywania tych leków.
Z drugiej strony UE zasugerowała również ograniczenie niektórych przedłużeń SPC.
Obecnie firmy, które wypełnią PIP, nagradzane są dłuższym okresem wyłączności patentowej.
Komisja Europejska twierdzi jednak, że rezygnacja z tej nagrody umożliwiłaby wcześniejsze wprowadzenie na rynek większej liczby produktów.
Mogłoby to zwiększyć dostępność leków i obniżyć koszty.
Ustawodawcy wciąż debatują nad tymi zmianami, a Austria i Niemcy nawet podniosły tę kwestię na posiedzeniu Rady UE ds. Konkurencyjności we wrześniu tego roku.
Jednak choć prawodawcy spierają się co do sposobów udoskonalania leków dla dzieci, istnieje ogólna zgoda co do tego, że badania kliniczne z udziałem dzieci są niezbędne.
Badania z udziałem nieletnich z konieczności rodzą pytania etyczne, ale przeprowadzenie mniejszej liczby badań ostatecznie oznacza, że chore dzieci będą miały mniej bezpiecznych metod leczenia.
Wielu ekspertów sugeruje, że dopóki zabezpieczenia pozostają rygorystyczne, badania lekarskie są nie tylko etyczne, ale także niezbędne z moralnego punktu widzenia.
